ما هو استقلاب المرور الأول في علم الصيدلة؟ الآلية والتوافر البيولوجي

الأيض الأول في علم الصيدلة: الإجابة المباشرة

استقلاب المرور الأول هو التحول الحيوي للدواء الذي يتم تناوله عن طريق الفم في جدار الأمعاء وفي الكبد قبل أن يدخل الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية. خلاصة القول بسيطة: جزء من كل جرعة يتم ابتلاعها يتم تغييره أو إزالته كيميائيًا في رحلته الأولى من الأمعاء إلى الدم، وبالتالي فإن كمية الدواء النشط التي تصل إلى بقية الجسم عادة ما تكون أقل بكثير من 100% من الجرعة الموصوفة. التوافر البيولوجي عن طريق الفم هو الرقم الذي تتحكم فيه هذه العملية.

ويعتمد الجزء الدقيق الذي يبقى على قيد الحياة على هوية الدواء، وشكل الجرعة، والملف الإنزيمي للمريض، وتدفق الدم في الكبد، وحتى الوجبة التي يتم تناولها بجانبه. StatPearls، المرجع السريري المستضاف على رف كتب NCBI، يصور هذه الظاهرة على أنها ظاهرة يخضع فيها الدواء لعملية التمثيل الغذائي في مكان محدد في الجسم قبل أن يصل الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية. هذا الموقع المحدد هو دائمًا تقريبًا الجهاز الهضمي أو الكبد أو كليهما.

التوافر الحيوي عن طريق الفم هو المصطلح التقني للجزء الباقي. يتم تعريفه على أنه النسبة المئوية للجرعة المعطاة التي تصل إلى الدورة الدموية الجهازية دون تغيير. كل دواء عن طريق الفم يمر بهذا التحدي، مما يعني أن على واضعي الوصفات الطبية وصانعيها التفكير فيما يتعلق بعملية التمثيل الغذائي للمرور الأول قبل اختيار الجرعة أو المسار أو وزن تعبئة الكبسولة.

رحلة الدواء عن طريق الفم خطوة بخطوة ومكان حدوث الخسارة

يكشف اتباع جرعة فموية من الابتلاع إلى مجرى الدم أن فقدان المرور الأول ليس حدثًا واحدًا. إنها النتيجة التراكمية للعديد من الحواجز الأيضية التي يجب أن يعبرها الدواء قبل أن يصبح متاحًا بشكل جهازي.

1. التفكك والانحلال في المعدة. بعد ابتلاع الكبسولة، تنفتح القشرة ويبدأ المسحوق أو الحبيبات في الذوبان. الأدوية غير المستقرة في حمض المعدة يمكن أن تتحلل هنا بالفعل، على الرغم من أن هذا من الناحية الفنية يعتبر تحلل ما قبل النظام وليس فقدان المرور الأول الأنزيمي.
2. الامتصاص عبر الخلايا المعوية في الأمعاء الدقيقة. الأمعاء الدقيقة هي موقع الامتصاص الرئيسي، وتحتوي خلاياها المبطنة على كميات كبيرة من CYP3A4 بالإضافة إلى UDP-glucuronosyltransferases. يمكن استقلاب الدواء الذي يمر عبر هذه الخلايا قبل أن يصل إلى مجرى الدم. بالنسبة للركائز مثل الميدازولام والمورفين، يزيل استقلاب جدار الأمعاء جزءًا كبيرًا من الجرعة حتى قبل بدء الاستخراج الكبدي.
3. النقل في الوريد البابي إلى الكبد. ما يبقى من الخلايا المعوية يحمله الوريد البابي مباشرة إلى الكبد. يعرض هذا الإعداد كل دواء ممتص للإنزيمات الكبدية قبل أن يتمكن من الوصول إلى الدورة الدموية العامة، وهذا هو بالضبط سبب سيطرة الكبد على عملية التمثيل الغذائي الأولى.
4. استخراج الكبد خلال المرور الأول. داخل خلية الكبد، يخضع الدواء للمرحلة الأولى من الأكسدة بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450، أو تفاعلات الاقتران في المرحلة الثانية، أو كليهما. تتم إزالة الأدوية عالية الاستخلاص مثل بروبرانولول، وفيراباميل، ويدوكائين بشكل كبير في هذه الخطوة. يُفرز جزء من الدواء في الصفراء ولا يعود إلى الدورة الدموية أبدًا.
5. دخول الجزء الباقي إلى الدورة الدموية الجهازية. إن الدواء الذي يخرج من الكبد عبر الوريد الكبدي ويدخل إلى الوريد الأجوف السفلي هو ما يهم في الواقع للتأثير العلاجي. هذا الجزء، مقسومًا على الجرعة المعطاة، هو التوافر البيولوجي عن طريق الفم.

جدار الأمعاء ليس حاجزًا سلبيًا

يصور العديد من الأطباء الأمعاء على أنها أنبوب بسيط يسمح بمرور الأدوية. في الواقع، الخلايا المعوية نشطة التمثيل الغذائي. يتم التعبير عن CYP3A4، وهو إنزيم استقلاب الدواء الأكثر وفرة في جسم الإنسان، في الكبد وفي ظهارة الأمعاء الدقيقة. عندما يستقلب CYP3A4 المعوي جزءًا من الجرعة، يختفي الدواء قبل أن تتاح له فرصة الاستخلاص الكبدي. وهذا هو السبب في أن مصطلح "تأثير المرور الأول" يغطي كلاً من جدار الأمعاء واستقلاب الكبد، وليس الكبد فقط.

الكبد هو المرشح المهيمن

يتلقى الكبد حوالي ربع النتاج القلبي، ويصل معظم هذا الدم عبر الوريد البابي بعد تناول وجبة الطعام أو بعد امتصاص الدواء عن طريق الفم. إن الجمع بين تدفق الدم المرتفع وكثافة الإنزيمات العالية والتوصيل المباشر عبر البوابة يجعل الكبد أكبر مساهم في فقدان المرور الأول. الدواء الذي تبلغ نسبة استخلاصه من الكبد 0.8 يفقد 80 بالمائة من الجرعة الممتصة أثناء المرور الأول عبر العضو.

رياضيات التوافر البيولوجي: كيف يقوم الأطباء بقياس تأثير التمريرة الأولى

يقارن التوافر الحيوي (F) المنطقة الواقعة تحت منحنى وقت تركيز البلازما (AUC) بعد تناوله عن طريق الفم مع المساحة تحت المنحنى الزمني (AUC) بعد إعطاء نفس الدواء عن طريق الوريد. نظرًا لأن الجرعة الوريدية تدخل الدورة الدموية الجهازية مباشرة وتتجنب عملية التمثيل الغذائي المعوية والكبدية، يتم التعامل معها على أنها متاحة بنسبة 100 بالمائة. يتم بعد ذلك التعبير عن التوافر الحيوي عن طريق الفم كنسبة المساحة تحت المنحنى عن طريق الفم إلى المساحة تحت المنحنى عن طريق الوريد، ويتم تصحيحها لأي اختلاف في الجرعة. إذا أنتجت جرعة عن طريق الفم مساحة تحت المنحنى تبلغ 30 بالمائة من المساحة تحت المنحنى عن طريق الوريد، فإن التوافر البيولوجي عن طريق الفم يبلغ 30 بالمائة، ويكون فقدان المرور الأول 70 بالمائة.

F عن طريق الفم = (AUC عن طريق الفم / AUC IV) × 100 بالمائة، بعد ضبط فروق الجرعة. وأي فجوة بين هذه القيمة و100 بالمائة هي النتيجة المشتركة للامتصاص غير الكامل وتأثير التمرير الأول.

يجمع الجدول أدناه قيم التوافر البيولوجي التقريبية عن طريق الفم للأدوية التي تستخدم عادة في تدريس علم الصيدلة والممارسة السريرية. توضح هذه الأشكال مدى اختلاف تعامل الجسم مع الجزيئات غير المرتبطة من الناحية الهيكلية.

لماذا يغير التمثيل الغذائي الأول القرارات السريرية

تم تصميم الجرعات حول الجزء الباقي، وليس الكمية المعبأة

عندما يكون للدواء توافر حيوي عن طريق الفم بنسبة 30%، يجب أن تكون الجرعة الفموية أكبر بثلاث مرات تقريبًا من الجرعة الوريدية للوصول إلى نفس التركيز في البلازما. بالنسبة للفيراباميل، فإن الجرعة الفموية ليست بديلاً بسيطًا لمليجرام مقابل مليجرام للجرعة الوريدية؛ الفرق هو انعكاس مباشر لاستخراج التمريرة الأولى. يقوم الأطباء الذين ينسون هذا بتحويل الجرعات بشكل غير صحيح، مما يؤدي إلى جرعة أقل أو سمية غير متوقعة.

يمكن أن يكون التباين بين المرضى شديدًا

تقوم المستقلبات الضعيفة لـ CYP2D6 بتحويل الكوديين بشكل سيئ، في حين أن المستقلبات فائقة السرعة تحوله بسرعة كافية لتعاني من سمية المواد الأفيونية. يظهر تعبير CYP3A5 في جزء فقط من السكان، مما يغير كمية الدواء التي تتم إزالتها في جدار الأمعاء. بالنسبة للدواء عالي الاستخلاص، يمكن للمريض ذو النشاط الإنزيمي المنخفض أن يظهر ضعف أو ثلاثة أضعاف التعرض للبلازما للمريض ذي النشاط الطبيعي، على الرغم من الجرعات المتطابقة. غالبًا ما تكون مراقبة الأدوية العلاجية هي الحل القياسي لمثل هذه الأدوية.

بعض الأدوية تعمل فقط بسبب استقلاب المرور الأول

ليس كل رد فعل أولي يدمر الجزيء الأصلي. تعتمد العقاقير الأولية على التنشيط الحيوي للمرور الأول. يتم تحويل الكوديين عن طريق CYP2D6 الكبدي إلى المورفين. يتم تحلل إنالابريل إلى إنالابريلات النشط. يتم إعطاء العديد من الأدوية الخافضة للدهون من نوع الستاتين كعقاقير أولية تعتمد على الإستريزات الكبدية. في حالة استقلاب CYP2D6 الضعيف، ينتج الكودايين القليل من المسكنات أو لا ينتجها على الإطلاق لأن تحويل المرور الأول لا يمكن أن يحدث بشكل فعال.

مرض الكبد يغير الحساب كله

يقلل تليف الكبد من عدد خلايا الكبد العاملة ويخلق تحويلات بابية جهازية تسمح للدم البابي بتجاوز الكبد بالكامل. بالنسبة للدواء الذي يخضع عادةً لاستخراج الممر الكبدي الأول بنسبة 90 بالمائة، يمكن للتحويلة أن تضاعف أو تزيد ثلاثة أضعاف التوافر الحيوي عن طريق الفم. وهذا التأثير، بالإضافة إلى انخفاض القدرة الأيضية، يفسر لماذا يحتاج المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد المتقدمة في كثير من الأحيان إلى جرعات فموية منخفضة بشكل كبير من حاصرات بيتا، والمواد الأفيونية، والمهدئات.

ستة عوامل يمكن أن تقوي أو تضعف تأثير التمريرة الأولى

تأثير المرور الأول ليس رقمًا ثابتًا لدواء معين. إنه يتغير مع علم الوراثة وعلم وظائف الأعضاء والمرض والبيئة المادية المحيطة بالجرعة. العوامل التالية لها الوزن الأكبر في الممارسة السريرية والصياغة.

• التعبير الانزيمي الجيني. تعدد الأشكال في CYP2D6، CYP2C19، وCYP3A5 يخلق أنماطًا استقلابية سريعة وطبيعية ومتوسطة وفقيرة. يمكن لنفس الجرعة الفموية من دواء عالي الاستخلاص أن تنتج مستويات علاجية لدى مريض ومستويات دون علاجية لدى مريض آخر.
• عمر. لدى الأطفال حديثي الولادة أنظمة CYP450 غير ناضجة، لذلك يتطور استخراج الممر الأول تدريجياً خلال الأشهر الأولى. غالبًا ما يُظهر المرضى المسنون انخفاضًا في تدفق الدم الكبدي، مما يقلل من الاستخلاص ويزيد من التوافر البيولوجي للأدوية عالية الاستخلاص.
• تدفق الدم الكبدي. الأدوية عالية الاستخلاص محدودة التدفق. يؤدي فشل القلب أو الصدمة أو حصار بيتا غير الانتقائي إلى تقليل تدفق الدم الكبدي، مما يزيد من التوافر البيولوجي ويوسع تأثير جرعة فموية معينة.
• تحريض وتثبيط الإنزيم. ريفامبين، كاربامازيبين، ونبتة سانت جون تحفز إنزيمات CYP ويمكن أن تقلل من التوافر البيولوجي عن طريق الفم بشكل كبير. يعمل الكيتوكونازول والكلاريثروميسين وعصير الجريب فروت على تثبيط إنزيم CYP3A4 المعوي والكبدي، والذي يمكن أن يضاعف أو ثلاثة أضعاف تركيز البلازما للدواء المبتلع.
• الغذاء والصياغة. تؤدي الوجبة الغنية بالدهون إلى تغيير إفراغ المعدة وتدفق الدم الحشوي وإفراز الصفراء. يمكن للتفاعلات بين الغذاء والدواء أن تزيد أو تخفض التوافر الحيوي عن طريق الفم اعتمادًا على ما إذا كان الدواء محبًا للدهون، أو ركيزة ناقلة، أو حمضًا قابلاً للتغيير.
• مرض الكبد. يؤدي انخفاض قدرة الإنزيم والتحويل البابي الجهازي إلى زيادة التعرض الجهازي للأدوية عالية الاستخلاص. يمكن أن يظهر هذا التغيير حتى عندما تكون اختبارات إنزيمات الكبد الروتينية مرتفعة بشكل طفيف فقط.

ما هي مسارات الإدارة التي تتجاوز عملية الأيض الأولى؟

يعد تأثير التمريرة الأولى سمة مميزة للطريق الشفهي. كل الطرق الأخرى المستخدمة سريريًا تتجنب استخراج جدار الأمعاء والتسلسل من البوابة إلى الكبد، على الرغم من أن درجة التجنب تختلف بشكل كبير.

المثال الكلاسيكي هو النتروجليسرين. عند ابتلاعه، يتم تعطيله بالكامل تقريبًا بواسطة الكبد، لذلك يتم إعطاؤه تحت اللسان، مما يسمح بجرعة صغيرة تمتصه عبر الغشاء المخاطي للفم وتصرف مباشرة في الدورة الدموية الجهازية. ويدفع المنطق نفسه تصميم الأغشية تحت اللسان، والأقراص الشدقية، واللصقات عبر الجلد للبوبرينورفين والفنتانيل.

استراتيجيات الصياغة التي تقلل من خسارة التمريرة الأولى

تقوم الأنظمة المعتمدة على الدهون بإعادة توجيه الدواء إلى الجهاز اللمفاوي

عندما يتم صياغة دواء محب للدهون بدرجة عالية كمحلول دهني أو نظام استحلاب ذاتي، ينتقل جزء من الجرعة عبر الجهاز اللمفاوي المعوي داخل الكيلومكرونات. يصرف السائل اللمفاوي إلى القناة الصدرية ويصل إلى الدورة الدموية الجهازية دون المرور عبر الكبد أولاً. تُستخدم هذه الإستراتيجية في المنتجات التجارية للسيكلوسبورين وبعض الأدوية المضادة للفيروسات والفطريات. إنه حل تقني وليس خدعة تغليف، ويتطلب دراسات دقيقة في المختبر وفي الجسم الحي للوصول إلى الحل الصحيح.

يؤثر اختيار غلاف الكبسولة على مكان وسرعة إطلاق الدواء

بالنسبة للعديد من المنتجات الفموية، فإن غلاف الكبسولة ليس عبارة عن عبوة محايدة. قذائف الجيلاتين هي المعيار التقليدي. فهي تتفكك بسرعة، وتظهر قابلية ذوبان يمكن التنبؤ بها في سائل المعدة، وتستخدم على نطاق واسع في المنتجات التقليدية ذات الإطلاق الفوري. إن أغلفة HPMC (هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز) مشتقة من النباتات، وقليلة المحتوى المائي، ويمكن دمجها مع الطلاءات المعوية لتأخير إطلاقها. يؤدي اختيار الغلاف إلى تغيير تكامل الجرعة، واحتمالية الارتباط المتبادل بعد التخزين لفترة طويلة، وإمكانية تكرار ملف الإطلاق، وكلها تؤثر على مقدار الدواء الذي يبقى على قيد الحياة ليتم امتصاصه في الموقع الصحيح.

عادة ما يقوم القائمون على التركيبة الذين يعملون على دواء عالي الاستخلاص بدمج اختيار القشرة مع فئة قابلية ذوبان الدواء. إذا كنت تقوم بتركيب كبسولة لجزيء معرض لعملية التمثيل الغذائي لأول مرة، فيجب تصميم الغلاف ومادة التعبئة معًا، وليس كقرارين مستقلين. للحصول على رؤية أوسع حول سبب اختيار الكبسولات على الأجهزة اللوحية في المقام الأول، راجع دليلنا العملي لماذا يتم تصنيع العديد من الأدوية في كبسولات .

بالنسبة للعلامات التجارية التي تحتاج إلى غلاف قياسي وموثق جيدًا، كبسولات الجيلاتين يظل الخيار الأكثر شيوعًا في الحشوات الصيدلانية والغذائية. بالنسبة للعلامات التجارية التي تستهدف سلاسل التوريد النباتية أو النباتية، كبسولات نباتية HPMC هي البديل الذي يتم اختياره في أغلب الأحيان.

الجملة HPMC كبسولات الخضار الفارغة المصنعين والموردين Zhongya Capsule Co., Ltd هي الشركات المصنعة للكبسولات الفارغة HPMC في الصين وموردي الكبسولات الفارغة النباتية، مصنعنا متخصص في... عرض المنتج →

كبسولات الجيلاتين الصلبة الفارغة الصيدلانية المصنعين والموردين Zhongya Capsule Co., Ltd هي الشركات المصنعة للكبسولات الفارغة من الجيلاتين الصلب الصيدلاني في الصين، وموردي غلاف كبسولات الجيلاتين الفارغة، ومصنعنا... عرض المنتج →

ما الذي تبحث عنه في مورد الكبسولة

تؤثر الشركة المصنعة للكبسولة على أكثر من العبوة. يؤثر اتساق سماكة القشرة، ومحتوى الرطوبة، ووقت التفكك، ومستوى مادة التشحيم، وتوافق التعبئة، على سلوك الإصدار من دفعة إلى دفعة. يمكن للمورد الذي يتمتع بخبرة إنتاجية ناضجة على المستوى الصيدلاني أن يوفر بيانات التفكك والانحلال والاستقرار التي يحتاجها القائمون على التركيب لتخطيط التكافؤ الحيوي. على سبيل المثال، تعتبر شركة Vivacaps by Zhongya Capsules شركة صينية لتصنيع الكبسولات الصلبة الفارغة، وتتميز بتاريخ إنتاجها وقدرات منشأتها. موثقة في ملف الشركة .

الأسئلة المتداولة حول التمثيل الغذائي للممر الأول

ما الفرق بين استقلاب المرور الأول وتأثير التمرير الأول؟

يتم استخدام المصطلحين بالتبادل. تأثير المرور الأول هو الظاهرة العامة، واستقلاب المرور الأول هو العملية الأنزيمية التي تقف وراءه. يصف كلاهما الفقدان قبل النظامي للدواء قبل أن يصل إلى الدورة الدموية الجهازية.

هل تخضع جميع الأدوية لعملية التمثيل الغذائي للمرور الأول؟

لا، فالأدوية التي لا يتم امتصاصها بشكل جيد عن طريق الفم، أو التي يتم إعطاؤها بطرق غير عن طريق الفم، أو التي تكون مستقرة أيضيًا، يمكن أن تتجنب فقدان المرور الأول بشكل كبير. على سبيل المثال، يتمتع الديازيبام والباراسيتامول بتوافر حيوي كامل تقريبًا عن طريق الفم على الرغم من الاستقلاب الكبدي المكثف في نهاية المطاف، لأن استخلاصهما في الأمعاء والكبد أثناء المرور الأول يكون ضئيلًا.

هل يتغير الطعام أولا عبر عملية التمثيل الغذائي؟

نعم. يؤثر الطعام على إفراغ المعدة، ودرجة الحموضة المعوية، وإفراز الصفراء، وتدفق الدم الحشوي. عصير الجريب فروت هو المثال الكلاسيكي للطعام الذي يثبط عمل CYP3A4 المعوي ويزيد من التوافر الحيوي للأدوية المبتلعة مثل الميدازولام والفيلوديبين. يمكن أن تؤدي الوجبة الغنية بالدهون إلى زيادة النقل اللمفاوي للأدوية المحبة للدهون، مما يؤدي إلى تجاوز الكبد جزئيًا.

هل يمكن تجنب عملية التمثيل الغذائي بشكل كامل باستخدام دواء عن طريق الفم؟

ليس تماما، ولكن يمكن تقليله. الطلاءات المعوية، والحشوات القائمة على الدهون، وأنظمة الإطلاق الخاصة بالموقع تحد من التعرض للأدوية في المعدة والأمعاء القريبة. تصميم الدواء الأولي هو استراتيجية استقلابية أخرى. بالنسبة للجزيء الذي يحتوي على نسبة استخلاص عالية بشكل خاص، فإن التحول إلى الإعطاء تحت اللسان أو الشدق أو عبر الجلد أو عن طريق الوريد هو الطريقة الوحيدة لضمان التجنب الكامل تقريبًا.

ما هو الإنزيم المسؤول أكثر عن عملية التمثيل الغذائي للمرور الأول؟

يمثل CYP3A4، الذي يتم التعبير عنه في كل من الكبد وجدار الأمعاء، استقلاب ما يقرب من نصف جميع الأدوية المسوقة. تعد CYP2D6 وCYP2C9 وCYP2C19 مهمة أيضًا لفئات دوائية محددة، وتهيمن ناقلات UDP-glucuronosyltransferases على تفاعلات اقتران المرحلة الثانية في جدار الأمعاء.

كيف يؤثر التمثيل الغذائي للمرور الأول على جرعة منتج الكبسولة؟

الجرعة الموضحة هي قوة شكل الجرعة، لكن الجرعة الفعالة هي القوة مضروبة في التوافر البيولوجي عن طريق الفم. إذا أدى غلاف الكبسولة أو السواغ غير المتوافق إلى إبطاء الذوبان، فإن موقع الإطلاق والتوقيت يتحولان، الأمر الذي يمكن أن يغير عملية الاستخراج الأولى ويؤدي إلى فشل سريري أو سمية. وهذا هو السبب في أن اختيار الكبسولة هو خطوة تعتمد على البيانات للأدوية ذات التوافر البيولوجي الحدي.

خلاصة القول للواصفين، والتركيبات، وفرق المشتريات

إن عملية التمثيل الغذائي للمرور الأول ليست ملاحظة جانبية نظرية في محاضرات علم الصيدلة. وهو يفسر سبب كون الجرعة عن طريق الفم أكبر من الجرعة الوريدية، ولماذا تعمل بعض الأدوية تحت اللسان، ولماذا تنتج جرعة الوصفة نفسها مستويات دم مختلفة لدى مرضى مختلفين، ولماذا يعد اختيار الكبسولة قرارًا علميًا وليس قرارًا يتعلق بالتعبئة. عندما يتم تقييم دواء جديد عن طريق الفم، قم بحساب الجزء الباقي المتوقع أولاً، ثم اختر المسار والتركيبة وغلاف الكبسولة بناءً على هذا الرقم.

بالنسبة للفرق التي تقوم بتطوير منتج صيدلاني أو مكمل ذي علامة تجارية، فإن مناقشة التوافر البيولوجي مع مورد الكبسولة في مرحلة مبكرة من التطوير توفر الوقت، وتقلل من الدفعات الفاشلة، وتمنع مفاجآت التكافؤ الحيوي الباهظة الثمن. يعمل الغلاف الصحيح وأسلوب التعبئة الصحيح وملف الإطلاق الصحيح على تحويل الجزيء ذي الخسارة الكبيرة في المرور الأول إلى منتج يوفر جرعة ثابتة ويمكن التنبؤ بها للمريض.